Den Knochenumsatz-Marker-Test optimal nutzen

Autor:Von Matthew B. Greenblatt, MD, PhD, und Kyle W. Morse, MD //Datum:1.JUL.2023 //Quelle:Klinische Labornachrichten

Osteoporose und andere Erkrankungen mit geringer Knochenmasse sind häufig und osteoporotische Frakturen können zu erheblicher Morbidität und Mortalität führen. Allerdings kann es für Kliniker eine Herausforderung sein, das Frakturrisiko eines Patienten zu bestimmen und die Wirksamkeit der Behandlung zu überwachen. Ein Grund dafür ist, dass Osteoporose im Wesentlichen klinisch stumm verläuft, bis eine Fraktur auftritt.

Ein weiterer Grund ist, dass die Auswirkungen der häufigsten Formen der Osteoporose auf das Skelett und die Reaktion auf Therapien zur Behandlung von Osteoporose beide sehr langsam sind. Daher kann es Monate dauern, bis sich eine Änderung der Therapie oder klinischer Risikofaktoren in Veränderungen der Knochenparameter niederschlägt, die mit der Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie (DXA) gemessen werden, einer standardmäßigen radiologischen Methode zur Schätzung der Knochenmasse und des Frakturrisikos.

Diese langsame Reaktion des Skeletts kann die Optimierung des medizinischen Managements erschweren, da sie die empirische Beurteilung des Therapieansprechens und gegebenenfalls den Wechsel zu einem anderen Wirkstoff erheblich verzögert. Dieses Problem wird noch verschärft, da Ärzte zunehmend sequentielle oder Kombinationstherapien zur Osteoporosebehandlung in Betracht ziehen, was die Gesamtkomplexität der Behandlungsoptionen erhöht.

In diesem Zusammenhang können Knochenumsatzmarker (BTMs) Klinikern dabei helfen, die Behandlung für einzelne Patienten zu verfeinern, und es besteht großes Interesse daran, BTMs entweder zur Beurteilung des Frakturrisikos oder zur Beurteilung des Ansprechens auf eine Therapie einzusetzen. Für effektive BTM-Tests sind jedoch präanalytische Faktoren und die richtige Anwendung von entscheidender Bedeutung.

BTMs werden entweder in resorptive Marker oder anabole Marker eingeteilt, die mit der Rate der Knochenmatrixentfernung durch Osteoklasten oder der Ablagerung durch Osteoblasten korrelieren. Viele BTMs sind Fragmente von Kollagen oder anderen Knochenmatrixproteinen, die während der Knochenmatrixsynthese oder -resorption freigesetzt werden. Die am besten validierten BTMs für die Knochenresorption durch Osteoklasten sind die C-terminalen Kollagen-Typ-I- und N-terminalen Kollagen-Typ-I-Telopeptide (CTX bzw. NTX), die während der Osteoklasten-vermittelten Entfernung der Knochenmatrix freigesetzt werden.

In der Praxis wird CTX häufig im Serum und NTX im Urin gemessen, da Serum-NTX weniger auf eine Behandlung mit Arzneimitteln anspricht, die die Osteoklastenaktivität blockieren, wie z. B. Bisphosphonate. Sowohl CTX als auch NTX zeigen im Allgemeinen eine ähnliche Leistung.

Eine separate Gruppe von Markern, zu denen vor allem das N-terminale Propeptid des Typ-1-Kollagens (PINP) und die knochenspezifische ALP gehören, korrelieren mit der Knochenbildung durch Osteoblasten. Die Kollagenpropeptide werden bei der Bildung der Knochenmatrix zerschnitten und korrelieren daher mit der Geschwindigkeit der Knochenbildung. PINP liegt zunächst als gebündeltes Trimer aus drei Propeptiden vor, das dann im Umlauf in einzelne Monomereinheiten umgewandelt wird.

Klinische Tests können entweder eine Kombination aus Monomer und Dimer messen, die als Gesamt-PINP bezeichnet wird, oder nur die trimere Form, die als intaktes PINP bezeichnet wird. Trimeres PINP wird durch Aufnahme in der Leber ausgeschieden, während monomeres PINP größtenteils renal ausgeschieden wird. Bei Patienten mit Nierenerkrankungen wird der Test auf intaktes PINP bevorzugt, um biologische Störungen durch eine beeinträchtigte renale Clearance des PINP-Monomers zu vermeiden.

Obwohl alkalische Phosphatase (ALP) in großen Mengen von knochenbildenden Osteoblasten produziert wird und ein fast überall verfügbarer klinischer Test ist, spiegelt die Gesamtaktivität der alkalischen Phosphatase im Serum die kombinierte Aktivität von 4 Genen (ALPI, ALPL, ALPP, ALPP2) wider. Infolgedessen macht die von knochenbildenden Osteoblasten erzeugte ALP-Aktivität nur einen kleinen Bruchteil der gesamten vorhandenen ALP aus. Dementsprechend weisen typischerweise nur Krankheiten mit wirklich bemerkenswerten Erhöhungen der Knochenbildung, wie z. B. Morbus Paget der Knochen, Erhöhungen der gesamten ALP-Werte auf.

Um diesem Problem entgegenzuwirken, wurde eine Reihe von Methoden entwickelt, um nur aus Knochen stammende ALP zu messen, wobei Immunoassays derzeit die Methode der Wahl sind. Wichtig ist, dass aktuelle Knochen-AP-Immunoassays in gewissem Maße Kreuzreaktivität mit Formen von ALP aufweisen, die von der Leber produziert werden, und daher bei Patienten mit Lebererkrankungen mit Vorsicht interpretiert werden müssen.

Trotz dieses potenziellen Nutzens von BTMs stellt die Untersuchung von Knochenumsatzmarkern jedoch eine besondere Herausforderung für Laborfachkräfte dar. BTMs können erhebliche analytische und biologische Variationen aufweisen, die häufig ihre Fähigkeit zur Vorhersage von Knochenumsatzraten verschleiern. Eine sorgfältige Berücksichtigung der präanalytischen Testbedingungen und des klinischen Anwendungskontexts kann diese Probleme minimieren.

Die Gesamtknochenmasse spiegelt das Gleichgewicht zwischen der Aktivität von Osteoblasten zum Knochenaufbau und der Aktivität von Osteoklasten zum Knochenabbau wider. Daher bestand großes Interesse an der Verwendung von BTMs zur Vorhersage sowohl des Knochenschwunds als auch des Ansprechens auf eine Osteoporosebehandlung.

Während jedoch ein klarer Zusammenhang zwischen den BTM-Werten in der Perimenopause und dem anschließenden Knochenverlust besteht, ist der Zusammenhang zwischen den BTM-Werten und dem Knochenverlust bei älteren kaukasischen Frauen bescheiden.

Obwohl die Messung des BTM-Spiegels von Nutzen sein könnte, müssen Kosteneffizienz und Wirksamkeit der BTM-Überwachung derzeit noch in prospektiven randomisierten klinischen Studien nachgewiesen werden. Obwohl die BTM-Überwachung bei der Bewältigung des Risikos eines Knochenschwunds bei einzelnen Patienten nützlich sein kann, wenn diese Vorbehalte berücksichtigt werden, wird die Verwendung von BTMs derzeit nicht als systematische öffentliche Gesundheitsmaßnahme zur Identifizierung von Patienten empfohlen, bei denen das Risiko eines schnellen Knochenschwunds besteht.

Der Einsatz von BTMs zur Beurteilung des Frakturrisikos sollte getrennt von ihrer Fähigkeit zur Vorhersage von Knochenschwund betrachtet werden, da neben der Gesamtknochenmenge auch viele andere Faktoren – einschließlich Knochenarchitektur und Materialeigenschaften – zum Frakturrisiko beitragen. Erhöhte resorptive BTM-Werte scheinen bis zu 5 Jahre nach der Messung mit einem späteren Frakturrisiko zu korrelieren. Die anabolen BTM-Spiegel scheinen jedoch nicht die gleiche Fähigkeit zur Vorhersage von Frakturen zu zeigen, was möglicherweise darauf zurückzuführen ist, dass postmenopausale Osteoporose häufig ein durch Resorption bedingter Prozess ist.

Das mit erhöhten BTM-Werten verbundene Risiko kann durch andere Erkrankungen weiter verändert werden, und es ist bekannt, dass BTMs das Frakturrisiko bei Patienten mit Diabetes deutlich unterschätzen.

Osteoporose ist ein bekannter Risikofaktor für das Versagen orthopädischer Fixierungen; Daher ist die Optimierung der Knochenqualität vor der Operation unerlässlich. Die präoperative Beurteilung ist ein günstiger Zeitpunkt, um auf Osteopenie und Osteoporose zu prüfen und anschließend die entsprechende Intervention durchzuführen.

BTMs können präoperativ beurteilt werden, um bei Bedarf eine Osteoporosetherapie einzuleiten und die postoperativen Ergebnisse zu verbessern. Patienten können vor einer Operation auf eine Verbesserung der Knochengesundheit überwacht und optimiert werden. Neuere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass BTMs postoperativ zur Überwachung einer erfolgreichen Fusion nützlich sein können.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die BTM-Werte zwar sowohl mit zukünftigem Knochenverlust als auch mit dem Frakturrisiko verknüpft sein können, diese Zusammenhänge jedoch möglicherweise nicht klar oder stark genug sind, um allen Patienten eine BTM-Messung zu empfehlen, um den zukünftigen Knochenverlust oder das Frakturrisiko vorherzusagen. Allerdings können BTMs für diesen Zweck bei einzelnen Patienten immer noch sehr nützlich sein, insbesondere bei Patienten mit anderen Folgeerkrankungen, die zum Knochenschwund führen, einschließlich Hyperparathyreoidismus, Hyperthyreose, Vitamin-D-Mangel und bestimmten Blutkrebsarten.

Interessanterweise ist ein Anstieg der Knochenumsatzmarker über die bloße Vorhersage der künftigen Knochengesundheit hinaus mit der Gesamtkrebsmoral und der Krebsmoral bei älteren Männern verbunden, wie aktuelle Studien zeigen. Der zugrunde liegende Mechanismus, der für diesen Zusammenhang verantwortlich ist, ist unklar und muss aufgedeckt werden, bevor diese Beobachtung in der klinischen Praxis genutzt werden kann.

Es kann eindeutiger argumentiert werden, dass BTMs zur Überwachung der Osteoporosetherapie eingesetzt werden sollen, als dass sie zur Überwachung des Knochenschwunds oder des Frakturrisikos eingesetzt werden sollen. Sowohl die BTM-Ausgangswerte als auch die BTM-Werte kurz nach Beginn der Therapie sind im Allgemeinen ein Hinweis auf Veränderungen der Knochenmasse.

PINP-Werte zu Studienbeginn oder nach Therapiebeginn sagen beispielsweise Reaktionen auf das knochenanabole Mittel Teriparatid voraus. Ebenso korreliert die Unterdrückung von Knochenresorptionsmarkern, die nach der Behandlung mit antiresorptiven Medikamenten wie Bisphosphonaten oder Denosumab beobachtet wird, mit späteren Veränderungen der Knochenmasse. Darüber hinaus korrelieren die BTM-Werte mit dem Grad der Reduzierung des Frakturrisikos als Reaktion auf diese Therapien. Daher kann die Beurteilung von BTMs die klinische Entscheidungsfindung bei Patienten unterstützen, bei denen besondere Bedenken hinsichtlich des Ansprechens auf eine Osteoporosebehandlung bestehen.

Fast alle BTMs weisen deutliche tageszeitliche Schwankungen auf, erreichen zwischen Mitternacht und 8 Uhr morgens ihren Höhepunkt und erreichen am frühen Nachmittag ihren Tiefpunkt. Aufgrund der direkten Wirkung von Magen-Darm-Hormonen auf die Knochenresorption sinken die BTM-Werte auch nach den Mahlzeiten.

Es gibt auch saisonale Schwankungen der BTMs, wobei die BTMs typischerweise in den frühen Wintermonaten ihren Höhepunkt erreichen, insbesondere bei Frauen vor der Menopause. Aus diesem Grund wird dringend empfohlen, die BTMs im Rahmen einer morgendlichen Nüchternentnahme zu messen. BTMs können auch mit dem Menstruationszyklus variieren und sind in der mittleren bis späten Follikelphase am höchsten und in der mittleren Lutealphase am niedrigsten, was dazu führt, dass bei prämenopausalen Frauen die Probenahme bevorzugt während der Follikelphase durchgeführt wird, wenn dies möglich ist.

Viele Knochenumsatzmarker werden renal ausgeschieden, mit der bemerkenswerten Ausnahme der Tartrat-resistenten sauren Phosphatase 5b (TRAP5b). Sie werden daher nicht für Tests bei Nierenversagen empfohlen. Es bestehen möglicherweise auch Bedenken, dass der Kollagenumbau, der im Zusammenhang mit fibrotischen oder gewebeumbauenden Erkrankungen anderer Gewebe, wie systemischer Sklerose, kongestiver Herzinsuffizienz oder dilatativer Kardiomyopathie, auftritt, sich auf die BTM-Werte auswirken und deren Fähigkeit, den Knochenstoffwechsel widerzuspiegeln, verschleiern könnte.

Neben Quellen präanalytischer Varianz haben auch andere demografische Faktoren einen starken Einfluss auf BTMs.

BTMs sind bei heranwachsenden Kindern im Allgemeinen hoch, was auf das aktive, fortlaufende Wachstum und die Modellierung des Skeletts zurückzuführen ist, das häufig während der Pubertät seinen Höhepunkt erreicht. Männer in den Zwanzigern und Dreißigern weisen im Allgemeinen höhere BTM-Werte auf als junge Frauen, was wahrscheinlich auf die größere Gesamtskelettmasse im Umbau zurückzuführen ist. Dies kehrt sich jedoch später im Leben um, wenn Frauen nach der Menopause aufgrund des anhaltenden Knochenschwunds einen Anstieg der resorptiven BTMs verzeichnen.

Für die meisten anderen Analyten erstellen Labore in der Regel Referenzbereiche unter Verwendung von Patientengruppen, deren Demografie, insbesondere Alter und Geschlecht, eng zusammenpassen. Bei BTMs stellt dies eine besondere Herausforderung dar, da viele der getesteten Patienten älter sind, wobei der Schwerpunkt besonders auf postmenopausalen Frauen liegt.

Allerdings ist die Knochendynamik bei älteren Frauen, selbst wenn sie ansonsten als gesund gelten, möglicherweise nicht förderlich für die Aufrechterhaltung einer gesunden Knochenmasse, und daher kann die übliche Idealpraxis, Patientenergebnisse mit einem altersangepassten Referenzbereich zu vergleichen, fälschlicherweise beruhigend sein.

Während Knochenumsatzmarker zahlreichen präanalytischen Faktoren unterliegen, die ihre Interpretation erschweren, können sie nützliche Informationen liefern, um die klinische Entscheidungsfindung für die Risikobewertung oder das Management von Osteoporose oder anderen Erkrankungen der Skelettbrüchigkeit zu leiten. Obwohl es derzeit keine Belege dafür gibt, dass routinemäßige BTM-Tests bei allen postmenopausalen Frauen oder Osteoporosepatienten durchgeführt werden, bleiben BTMs ein wertvolles Hilfsmittel, wenn die Tests sorgfältig durchgeführt werden.

Matthew B. Greenblatt, MD, PhD, ist außerordentlicher Professor für Pathologie und Labormedizin am Weill Cornell Medical College und der Forschungsabteilung des Hospital for Special Surgery. E-Mail: [email protected].

Kyle W. Morse, MD, ist Assistenzarzt für orthopädische Chirurgie am Hospital for Special Surgery in New York City. E-Mail: [email protected].